Kajian pengesahan pelepasan virus: Strategi konsisten untuk pengisytiharan tiga kali ganda NMPA/FDA/EMA

Sistem Kawal Selia NMPA

Selepas lebih 20 tahun pembangunan, sistem kawal selia keselamatan virus NMPA telah membentuk rangka kerja kawal selia yang agak lengkap. Dokumen teras termasuk: "Kaedah Teknikal dan Garis Panduan Pengesahan untuk Penyingkiran/Penyahaktifan Virus daripada Produk Darah" 2002 (Sinopharm [2002] Tidak. 160) sebagai dokumen panduan khas yang terawal; 2005 "Prinsip Am untuk Kajian Teknikal Penilaian Keselamatan Virus Produk Pengekstrakan Tisu Biologi dan Produk Ekspresi Sel Eukariotik" sebagai rangka kerja asas untuk kajian teknikal; "Garis Panduan Teknikal untuk Pengesahan Platform Proses Pembersihan Virus untuk Percubaan Klinikal Produk Protein Rekombinan Terapeutik (Pelaksanaan Percubaan)" 2024 sebagai dokumen inovatif, memperkenalkan konsep pengesahan platform buat kali pertama; dan Peruntukan Am 0238 "Kawalan Keselamatan Virus Produk Biologi" dalam Pharmacopoeia Cina edisi 2025. Perlu diingat bahawa NMPA telah menyatakan dengan jelas bahawa ia akan sejajar secara beransur-ansur dengan ICH Q5A (R2), dan garis panduan pengesahan platform untuk 2024 adalah cerminan arah aliran ini.

Sistem Kawal Selia FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, yang menyediakan-panduan teknikal peringkat am tentang reka bentuk, penilaian dan pencirian prosedur pembersihan virus; dan Simposium Pembersihan Viral dwitahunan FDA (terbaru pada tahun 2023), yang menyediakan platform untuk industri berinteraksi secara-untuk-bersemuka dengan pengawal selia. Ciri ketara pendekatan FDA terhadap pengesahan pelepasan virus ialah dokumentasi Perkara untuk Dipertimbangkan dan hasil bengkel PDA mempunyai kesan yang mendalam terhadap amalan industri.

Sistem Kawal Selia EMA

Rangka kerja kawal selia EMA untuk keselamatan virus termasuk Garis Panduan CPMP/BWP/268/95 untuk Reka Bentuk Kajian Pengesahan Viral (1996), yang telah diselaraskan dan dikemas kini dengan ich Q5A; Garis Panduan EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 untuk Penilaian Keselamatan Viral Ubat Bioteknologi untuk Ujian Klinikal, yang menjelaskan keperluan data keselamatan virus untuk peringkat percubaan klinikal yang berbeza; dan Pharmacopoeia Eropah (Ph. Eur.) (Bab 5.1.7 "Keselamatan Virus"). Ciri ketara EMA ialah keperluan terperincinya untuk rawatan statistik kajian pengesahan virus, dan penilaian statistik titer virus dan pengiraan faktor pengurangan dibincangkan secara khusus dalam lampiran CPMP/BWP/268/95.

Menunjukkan Konsistensi Keperluan Pemilihan Virus

Jadual 1 Perbandingan keperluan pemilihan virus yang ditunjukkan oleh tiga tempat

Seperti yang dapat dilihat daripada Jadual 1, ketiga-tiga lokasi itu sangat konsisten dalam prinsip teras yang menunjukkan pemilihan virus dan semuanya memerlukan penilaian-berasaskan risiko untuk melindungi virus dengan ciri fizikal dan kimia yang berbeza seperti sampul lipid/bukan-lipid, DNA/RNA dan besar/kecil. Tahap ketekalan yang tinggi ini menyediakan asas yang kukuh untuk mereka bentuk program virus indikatif bersatu yang memenuhi keperluan tiga tempat.

Mengecilkan ketekalan keperluan pengesahan model

Ketiga-tiga tempat memerlukan model yang dikurangkan boleh mewakili prestasi penyingkiran virus proses pengeluaran dan konsisten dalam parameter proses utama. Ini dihuraikan dalam ICH Q5A (R2) Bahagian 6.2.2. Terdapat perbezaan halus berikut dalam keperluan khusus tiga pihak berkuasa kawal selia: FDA dan EMA memberi lebih penekanan pada demonstrasi saintifik penguatan linear/bukan linear bagi model yang dikurangkan; NMPA mengemukakan keperluan penilaian perwakilan produk yang lebih eksplisit untuk pengesahan model yang dikurangkan dalam garis panduan pengesahan platform; dan EMA CPMP/BWP/268/95 menyediakan kaedah penilaian statistik khusus dalam lampiran.

Ketekalan Mekanik Penyahaktifan dengan Keperluan Keadaan Terburuk

Ketiga-tiga tempat memerlukan penyelidikan pengesahan penyahaktifan harus menyertakan penyelidikan mekanik penyahaktifan. NMPA "Kaedah Teknikal dan Garis Panduan Pengesahan untuk Penyingkiran/Penyahaktifan Virus daripada Produk Darah" dengan jelas menghendaki "dinamik penyahaktifan virus, termasuk kadar penyahaktifan virus dan keluk penyahaktifan, harus dikaji". FDA juga menekankan kepentingan lengkung kinetik penyahaktifan dalam menilai keberkesanan proses penyahaktifan pada Simposium Penghapusan Virus 2023. Ketiga-tiga tempat memerlukan pengesahan dalam keadaan-terburuk, tetapi NMPA menyenaraikan parameter-terburuk dengan lebih terperinci dalam garis panduan pengesahan platform.

Ketekalan kaedah pengiraan statistik LRV

Jadual 2 Perbandingan kaedah pengiraan statistik LRV di tiga tempat

Tiga tempat adalah konsisten sepenuhnya dalam kaedah pengiraan LRV, dan semuanya menggunakan formula log10 (N0/N). Perbezaan utama ialah EMA mempunyai keperluan yang lebih ketat untuk penilaian selang keyakinan (Lampiran I dan II menyediakan kaedah statistik terperinci), manakala NMPA, sambil mengesyorkan penggunaan selang keyakinan, tidak mewajibkannya.

Reka bentuk penyelesaian bersatu berdasarkan ICH Q5A (R2)

Memandangkan ICH Q5A (R2) telah diterima pakai oleh pihak berkuasa kawal selia ketiga-tiga tempat, mereka bentuk skim pengesahan bersatu berdasarkan keperluan teras Q5A (R2) adalah cara paling berkesan untuk mencapai penyelarasan ketiga-tiga tempat. Berikut adalah beberapa cadangan:

Pertama, gabungan seragam virus indikatif digunakan. Adalah disyorkan untuk mengandungi sekurang-kurangnya virus berikut: MVM atau PPV (non-virus kecil berselubung lipid), PRV atau HSV (virus besar berselubung lipid), X-MuLV (model retroviral), BVDV atau VSV (virus sederhana berselubung lipid) dan Reo-3 (virus sederhana berselubung bukan lipid). Gabungan ini mampu menampung sepenuhnya ICH Q5A (R2) dan keperluan virus arahan tiga pihak berkuasa kawal selia.

Kedua, gunakan reka bentuk model miniatur bersatu. Pastikan model yang dikurangkan mewakili proses pengeluaran komersial pada parameter proses utama dan disahkan sepenuhnya seperti yang diperlukan oleh Q5A (R2). Adalah disyorkan untuk memasukkan perbandingan atribut kualiti produk, parameter proses utama dan kebolehubahan proses dalam pengesahan model kecil.

Ketiga, mengamalkan kaedah analisis statistik bersatu. Adalah disyorkan bahawa selang keyakinan 95% untuk LRV dikira dalam semua kajian pengesahan untuk memenuhi keperluan mandatori EMA dan pengesyoran NMPA/FDA. Pada masa yang sama, kaedah penilaian komprehensif digunakan dalam penilaian keberkesanan, dan bukannya bergantung pada satu ambang.

Strategi Reka Bentuk Dokumen Modular

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Modul Tambahan EMA - Termasuk bahan tambahan untuk analisis statistik seperti yang diperlukan dalam Lampiran CPMP/BWP/268/95, arahan untuk pengisytiharan langkah-demi-langkah semasa fasa percubaan klinikal.

Kesesuaian tiga tempat yang disahkan oleh platform

"Garis Panduan untuk Pengesahan Platform Proses Pembersihan Virus untuk Percubaan Klinikal Produk Protein Rekombinan Terapeutik (Percubaan)" yang dikeluarkan oleh NMPA pada tahun 2024 merupakan peristiwa penting dalam penyelarasan ketiga-tiga tempat tersebut. Garis panduan tersebut dengan jelas menyatakan bahawa pengesahan platform boleh digunakan untuk aplikasi percubaan klinikal untuk produk protein rekombinan terapeutik yang dihasilkan menggunakan sel mamalia, dan skop penggunaan termasuk tiga proses: penyahaktifan S/D, penyahaktifan pH rendah dan pemintasan dan penapisan virus. Walaupun garis panduan pada masa ini hanya digunakan untuk bidang kuasa NMPA, keperluan teknikalnya sangat konsisten dengan ICH Q5A (R2), jadi piawaian teknikal yang diselaraskan boleh dipertimbangkan semasa mereka bentuk skim pengesahan platform.

Bagi produk terapi gen, walaupun ia belum lagi dimasukkan ke dalam skop aplikasi pengesahan platform, konsep pengesahan platform "berdasarkan pengetahuan sedia ada dalaman yang mencukupi, penilaian prestasi pembersihan virus produk lain yang serupa" juga mempunyai nilai rujukan. Dengan penggunaan penuh ICH Q5A (R2) oleh NMPA, skop pengesahan platform dijangka akan diperluaskan lagi.

Strategi daya tindak yang berbeza

Semasa mengejar konsistensi, keperluan pembezaan berikut memerlukan perhatian khusus:

Keperluan Selang Keyakinan: EMA mewajibkan selang keyakinan 95% untuk LRV, yang disyorkan untuk dimasukkan secara lalai dalam Protokol Bersepadu untuk mengelakkan keperluan untuk kajian pelengkap. Walaupun ambang NMPA Lebih daripada atau sama dengan 4 log adalah terutamanya untuk produk darah, ia harus direka bentuk untuk memastikan bahawa kesan pelepasan langkah proses utama tidak lebih rendah daripada tahap ini.

Kajian Mekanik Penyahaktifan: NMPA secara eksplisit memerlukan kajian mekanik penyahaktifan virus, termasuk kadar penyahaktifan dan keluk penyahaktifan. Adalah disyorkan supaya reka bentuk pensampelan berbilang-titik disertakan dalam pengesahan semua langkah penyahaktifan untuk memenuhi keperluan khusus NMPA. Keperluan NMPA untuk transmisi buta generasi ketiga juga harus dipertimbangkan dalam protokol ujian.

Komunikasi Hadapan

Memandangkan kerumitan pengesahan penghapusan virus dan sedikit perbezaan dalam tiga peraturan tempatan, adalah amat disyorkan untuk berkomunikasi sepenuhnya dengan pelbagai agensi kawal selia sebelum pelan pengesahan ditentukan: komunikasi dengan NMPA boleh dijalankan melalui mesyuarat Pra-IND atau saluran perundingan teknikal am CDE, dan terutamanya disyorkan untuk berkomunikasi dengan pengesahan platform sebelum menerima pakai. Komunikasi dengan FDA boleh melalui mesyuarat Pra-IND atau Pra-BLA. Komunikasi dengan EMA boleh dilakukan melalui prosedur Nasihat Saintifik. Dalam komunikasi, adalah dicadangkan untuk memberi tumpuan kepada rasionalitas menunjukkan pemilihan virus, keterwakilan menyempitkan reka bentuk model, asas untuk menetapkan keadaan terburuk, dan pertimbangan khusus untuk produk tertentu.